Si Naruto a beaucoup progressé entre les deux première partie, Sasuke a appris de nouvelles techniques qui n'ont d'égale que sa froideur habituelle. Après avoir rejeté avec dédain Naruto et Sakura venus une fois encore tenter de le ramener, il passe à l'attaque et seule l'intervention de Sai empêche Sasuke de tuer un Naruto désemparé. Il sort ensuite vainqueur de l'affrontement inéluctable avec Orochimaru qui désirait s'emparer de son corps et se voit encore une fois vaincu par le Sharingan.

        Sasuke, les mains libres pour affronter Itachi,  constitue dans ce but une équipe (Hebi) avec d'anciens cobayes et assistants d'Orochimaru (Suigetsu, Karin et Juugo). Il réussit ensuite difficilement à vaincre Deidara. Enfin, il atteint son objectif: la rencontre avec son frère Itachi. Le combat est épique, Itachi va l'emporter mais s'écroule inexplicablement et meurt avant de porter le coup de grâce. Sasuke est alors recueilli par Tobi qui lui dévoile la vérité sur l'histoire de son frère.

        Désormais, Sasuke n'a plus qu'une idée: se venger de Konoha. Il accepte de se rallier à l'akatsuki en échange du pouvoir des bijus et part à la recherche du huitième biju, Hachibi. Il parvient à le vaincre après un rude combat, mais Hachibi s'échappe.

        Peu de temps après, une fois que Sasuke se soit rétabli de son combat contre Hachibi, lui et son équipe se mettent en route pour Konoha dans l'intention de détruire le village...

Techniques:

- Sharingan:

Dojutsu héréditaire du clan Uchiwa. Permet de copier des techniques de ninjutsu, taijutsu et genjutsu. Le Sharingan ayant 3 "branches" permet de prévoir les mouvements de l'adversaire en observant, entre autres, son agressivité et son flux de chakra.

- Mangekyō Sharingan (Kaléidoscope Hypnotique du Sharingan):

Sasuke hérite d'Itachi cette version très évoluée du Sharingan. Il permet d'utiliser des techniques extrêmement puissantes, correspondant à une trinité de dieux dans la mythologie japonaise : Amaterasu (Déesse du soleil), Tsukuyomi (Dieu de la lune), et Susanoo (Dieu de l'orage).

- Katon Gōkakyu no jutsu (Technique Suprême de la Boule de Feu):

Technique utilisée par le clan Uchiwa, qui produit une boule de feu, plus ou moins puissante selon la personne.

- Katon Ryūka no jutsu (Le Feu du dragon):

Technique qui produit un puissant souffle de feu. Utilisé aussi par le troisième Hokage

- Tsukuyomi (Les Arcanes Lunaires):

Première technique du Mangekyō Sharingan, associée au sharingan gauche pour Itachi et droit pour Sasuke, cette illusion, affectant la perception visuelle de la victime, est extrêmement dangereuse puisqu'effective dans un laps de temps d'une seconde, il est pratiquement impossible de la déjouer. Elle plonge la victime dans le monde chaotique du Tsukuyomi où le lanceur de l'illusion contrôle temps, espace et matière, et dispose donc de l'adversaire comme d'une marionnette durant 72 heure.

- Amaterasu (La lumière céleste) :

Nom inspiré de Amaterasu, déesse shintoiste du soleil, c'est la seconde technique du Mangekyō Sharingan, associée au sharingan droit pour Itachi et gauche pour Sasuke. Il s'agit probablement du ninjutsu le plus puissant. Comme le trou noir de Kakashi, elle agit sur un point fixé par l'utilisateur. La technique invoque autour du point fixé une nuée de flammes d'un noir pur, suffisamment destructrices pour dévorer le feu normal lui-même ou pour détruire la paroi de l'estomac du crapaud invoqué par Jiraya.

- Chidori (Les Mille Oiseaux) :

Technique enseignée et crée par Kakashi, qui consiste à concentrer son chakra dans la paume de la main et à sculpter le chakra jusqu'à ce qu'il prenne l'apparence d'éclairs. Il en résulte une lame de chakra capable de percer n'importe quoi et de porter un coup fatal à l'ennemi.

- Chidori Kouken (Epée de Lumière des Milles Oiseaux):

Cette technique consiste à faire émaner du Kusanagi de la Foudre (Les Milles Oiseaux), cette foudre peut se transformer en animal de foudre.